来源：百蓁生物发布时间：2026-04-30浏览量：21次
特发性肺纤维化（IPF）是一类慢性、进行性肺部疾病，目前尚无有效手段逆转或终止病程。免疫肽组学已在肿瘤中成功介导 T 细胞靶向治疗，且 IPF 肺组织存在 T 细胞浸润，但其纤维化组织中 MHC I 类分子呈递的抗原肽谱仍不明确。传统单一组学靶点筛选效率低，亦缺乏跨物种保守的纤维化特异性抗原筛选体系。因此，构建整合免疫肽组与单细胞转录特征的系统性抗原筛选平台，对突破纤维化疾病免疫治疗瓶颈具有迫切需求。
客户文章
研究成果展示
▶ 发表时间：2026年3月16日
▶ 期刊：Nature Immunology（IF=26.7）
▶ 文章标题：
Immunopeptidome profiling in pulmonary fibrosis provides a platform for identifying therapeutic targets
▶ 核心内容：
近日，华西医院老年医学研究中心、老年与免疫机制研究室魏霞蔚研究员团队在《Nature Immunology》发表研究，提出基于免疫肽组学的抗肺纤维化疫苗策略。研究通过对 IPF 患者及小鼠模型进行 MHC I 类免疫肽组分析，首次绘制纤维化疾病特异性免疫肽图谱，并构建 Fib‑SCORE 计算平台，筛选出 3 条候选肽段。体内实验表明，相关疫苗可诱导 CD8⁺ T 细胞特异性清除致病肌成纤维细胞与瘢痕相关巨噬细胞，显著减轻肺纤维化。百蓁生物的免疫肽组学质谱平台为抗原筛选提供核心技术支撑，助力该疫苗与新靶点成功研发。
本研究先从人IPF（8例肺移植纤维化病灶组织 vs 4例癌旁正常肺组织）与BLM诱导肺纤维化小鼠（博来霉素处理组 vs PBS 处理组）的肺组织中开展MHC I 类免疫肽组学分析，同时结合单细胞转录组数据定位纤维化关键致病细胞；通过开发Fib‑SCORE算法，从疾病特异性肽段中筛选出高亲和力、人鼠保守且靶向致病细胞的候选肽；再经分子对接、肽疫苗免疫与动物模型验证，评估候选肽激活CD8⁺细胞毒性T细胞及缓解肺纤维化的效果；最后通过体外细胞毒性T淋巴细胞诱导与杀伤实验，验证核心肽段的人源转化潜力。
研究结果
1.人类IPF的HLA I 类免疫肽组研究
为探究纤维化肺组织的免疫肽组，研究人员对8例IPF患者和4例非IPF供者进行HLA-I类免疫肽组学分析，共鉴定出48706条高可信肽段。两组肽段基本特征相似，但IPF组肽库数量为对照组的1.8倍，其中57%（27682条）为IPF特异性肽段，主要来源于纤维化病灶中活跃的成纤维细胞和巨噬细胞（图1），提示这两类细胞是疾病相关抗原的主要来源，为靶向致病细胞的免疫治疗提供了依据。
图1.人类特发性肺纤维化组织中的MHC I 类免疫肽组分析
2.博来霉素诱导小鼠特发性肺纤维化后的免疫肽组研究
通过对BLM诱导的肺纤维化小鼠进行MHC-I类免疫肽组学分析，共鉴定出39320条高可信度肽段（BLM组：27116条；PBS组：12204条），其中64%为BLM处理组特有，呈现出与人类IPF相似的特征。这些BLM特异性肽段的源基因与单细胞转录组中上调的基因高度重叠，在巨噬细胞中高表达，并富集于“成纤维细胞增殖”、“巨噬细胞分化”等促纤维化通路（图2）。结果证明该小鼠模型与人类IPF高度相似，可用于后续研究。
图2.BLM诱导的肺纤维化小鼠中的MHC I 类免疫肽组分析
3.基于Fib-SCORE的纤维化相关抗原肽筛选
为筛选抗纤维化治疗抗原肽，研究者构建了 Fib‑SCORE 分析流程。先利用单细胞转录组鉴定纤维化中富集的肌成纤维细胞与瘢痕相关巨噬细胞等致病亚群，再结合免疫肽组数据，从置信度、MHC 亲和力、蛋白保守性及样本稳定性多维度过滤，并综合疾病特异性丰度、MHC I 结合亲和力与靶向性评分，获得 2207 条候选肽排序。经致病细胞特异性高表达与跨物种保守性验证，最终锁定 TNS3₁₁₉₋₁₂₇、APBB2₇₀₋₇₈、MAF₁₁₆₋₁₂₄三条肽段用于疫苗研究。
图3.基于Fib-SCORE管线的筛选抗原候选物过程
4.肽疫苗诱导抗纤维化免疫
为评估三条候选肽段疫苗的体内疗效，研究者对BLM诱导的肺纤维化小鼠模型中进行了预防性肌肉注射免疫，结果显示三条肽段疫苗均能有效减轻BLM诱导的肺纤维化，其中MAF₁₁₆₋₁₂₄效果最为显著，ELISpot检测中IFNγ⁺细胞数量增加及MHC-肽四聚体染色阳性率升高（图4），表明疫苗诱导了抗原特异性的CD8⁺ T细胞应答。
5.MAF116-124重塑纤维化微环境
为进一步研究MHC I型免疫肽组如何刺激细胞免疫以抑制纤维化，研究者对肺纤维化小鼠进行了治疗性免疫实验及单细胞转录组分析。结果显示，MAF₁₁₆₋₁₂₄疫苗可诱导抗原特异性CD8⁺ T细胞应答，选择性清除表达MAF蛋白的致病细胞亚群（Gpnmb⁺Trem2⁺Spp1⁺疤痕相关巨噬细胞和Col12a1⁺Acta2⁺Piezo2⁺肌成纤维细胞），抑制巨噬细胞M2极化，并重塑肺部免疫微环境（记忆性CD8⁺ T细胞和活化cDC1增加，TGFβ应答性cDC1减少）（图6），从而实现对纤维化进展的有效抑制。
图5.MAF₁₁₆₋₁₂₄通过清除纤维化相关细胞亚群重塑纤维化微环境
6.MAF₁₁₆₋₁₂₄激活人抗纤维化细胞毒性T淋巴细胞
鉴于MAF₁₁₆₋₁₂₄序列在小鼠和人类之间高度进化保守，研究团队进行了预测性建模，通过分子对接技术，预测出MAF₁₁₆₋₁₂₄能有效结合小鼠H-2Db及多种人HLA分子（如HLA-A*02:01），具备跨物种呈递潜力。进一步实验证实，该肽段可诱导人PBMC来源的DC活化，产生特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），这些CTL能增殖、分泌IFNγ并杀伤靶细胞，且能直接杀伤IPF患者来源的肌成纤维细胞和M2样巨噬细胞(图6)，证明MAF₁₁₆₋₁₂₄具有转化治疗人类IPF的潜力。
图6.MAF116-124表位激活CTLs以靶向人类和小鼠的纤维化相关细胞
研究结论
本研究通过分析IPF患者及肺纤维化小鼠模型的MHC-I免疫肽组，鉴定出大量与纤维化相关的肽段。并通过Fib-SCORE计算管道，成功筛选出三条纤维化特异性抗原肽（MAF₁₁₆₋₁₂₄、APBB2₇₀₋₇₈、TNS3₁₁₉₋₁₂₇）。负载这些肽段的脂质体疫苗在在BLM小鼠中通过诱导抗原特异性CD8⁺ T细胞应答，选择性清除疤痕相关巨噬细胞和肌成纤维细胞，重塑纤维化微环境。此外，MAF₁₁₆₋₁₂₄还可诱导人CTL特异性杀伤IPF患者来源的致病细胞，凸显了其直接的转化潜力。本研究证实了在纤维化疾病中进行免疫肽组学分析是发现有效免疫治疗靶点的可行策略，为抗纤维化免疫干预提供了全新的平台与思路。